Como parte da missão de incentivar e apoiar talentos com espírito inovador a perseguir questões científicas com potencial disruptivo, a Ciência Pioneira tem orgulho em anunciar uma parceria com o Innovative Genomics Institute (IGI). Fundado pela bioquímica americana ganhadora do prêmio Nobel de Química 2020, Jennifer Doudna, e vinculado à Universidade da Califórnia Berkeley, o IGI é líder nas pesquisas com a técnica CRISPR, de edição gênica, que tem imenso potencial tanto na medicina quanto em outras áreas.

A técnica inaugura o campo da edição gênica e abre caminho para a cura de doenças genéticas até então incuráveis, como anemia falciforme, fibrose cística e outras.

Ciente da importância e do potencial revolucionário dessas pesquisas, a Ciência Pioneira se comprometeu com um investimento de US$ 4 milhões (cerca de R$ 20 milhões) na parceria, que prevê intercâmbio de pesquisadores, encontros para discussões de novas frentes de pesquisa clínica e montagem de laboratórios para desenvolvimento de tratamentos para doenças de base genética, doenças neurodegenerativas e câncer. Um dos resultados da parceria será ter um leque de pesquisadores brasileiros que vão dominar a técnica e poder desenvolver os métodos no país.

Entre 17 e 21 de outubro, a Ciência Pioneira recebeu pesquisadores e executivos do IGI no Rio de Janeiro para visitas ao IDOR e a hospitais da Rede D’Or e participação em seminários e debates com pesquisadores brasileiros. Os pós-docs brasileiros Bruno Solano e Thyago Leal-Calvo, fellows apoiados pela iniciativa, também estiveram presentes. Eles já estão atuando e sendo treinados no IGI desde o início do ano.

Bruno é médico especialista em terapia celular vinculado ao IDOR e à Fiocruz da Bahia. Seu projeto estuda alternativas para diminuir custos do uso de terapia gênica para o tratamento da anemia falciforme, doença genética que leva a complicações graves e com alta prevalência na população negra.

Thyago é doutor em biologia molecular e, em seu projeto, busca aplicar a técnica de CRISPR-Cas para editar os mecanismos epigenéticos que regulam a expressão gênica, de modo a frear a progressão da doença de Alzheimer, associada com declínio da função cognitiva e da memória.

J. Doudna cedeu entrevista para o jornal O Globo contando sobre a parceria e sobre os próximos passos previstos para a implementação da técnica no tratamento de doenças. Nesta página, fazemos uma releitura dessa entrevista, ampliada com a participação dos fellows Bruno e Thyago.

Ciência Pioneira: Bruno, Thyago, como vocês se sentem em fazer parte dessa iniciativa e trabalhar diretamente com a Dra. Doudna e sua equipe e quais as suas expectativas para essa parceria do IGI com a Ciência Pioneira?

Thyago: Primeiramente, me sinto lisonjeado e grato pela oportunidade! É um desafio enorme, mas estamos comprometidos. A Jennifer Doudna é uma cientista incrível com uma visão de mundo centrada na diminuição de desigualdades, algo louvável. Poder fazer parte de uma comunidade científica do nível do IGI é estimulante e desafiador, particularmente devido à missão do Instituto, como o foco em ciência inovadora e de alto nível e com aplicabilidade, algo que se alinha totalmente com a Ciência Pioneira. Espero que essa parceria ajude a fomentar novos estudos utilizando CRISPR no Brasil, especialmente translacionais, de acordo com nossas necessidades e contexto socioeconômico. Além disso, espero que a parceria sirva como inspiração para futuros cientistas.

Bruno: É uma honra e ao mesmo tempo uma grande responsabilidade; por isso levamos muito a sério essa oportunidade. O IGI é uma referência mundial e conta com a liderança de Jennifer Doudna, que tem uma trajetória muito inspiradora na ciência e que fez descobertas que impactaram o mundo inteiro, como todos já ouvimos falar. Mas algo que chama atenção é o compromisso do IGI com a difusão e aumento do acesso à tecnologia CRISPR, o que acredito que se alinha muito bem com a proposta da Ciência Pioneira.

Dra. Doudna, você tem dois cientistas brasileiros no seu laboratório trabalhando agora em aplicações CRISPR. Um deles está na pesquisa sobre células falciformes e o outro está nas doenças neurodegenerativas. Quanto progresso vocês obtiveram até agora?

Estamos muito felizes por tê-los no IGI! Houve um progresso surpreendente na doença falciforme. A mutação que causa a doença falciforme é uma mutação de uma única letra no código genético, por isso é bem compreendida e as formas com que podemos atacá-la com a edição do genoma CRISPR são relativamente simples. Ainda há muito mais que podemos fazer para tornar a terapia mais eficiente, mais fácil para os pacientes e mais acessível, e é nisso que estamos nos concentrando.

Já as doenças neurodegenerativas são mais desafiadoras, por uma série de razões. É difícil aplicar medicamentos de qualquer tipo no cérebro. E a genética dessas doenças costuma ser mais complexa, envolvendo múltiplos genes ou mutações que variam em extensão. Essa área teve bastante avanço nos últimos anos e temos muita esperança de progresso com as doenças neurodegenerativas nos próximos anos, porque é uma área que necessita muito de novas opções de tratamento.

Bruno, por que investigar anemia falciforme, como a edição gênica pode ajudar e quais os principais desafios?

A anemia falciforme é um grave problema de saúde no Brasil, especialmente na Bahia, onde a taxa de ocorrência é elevada, afetando 1 a cada 650 nascidos vivos. Por muitos anos, essa condição foi negligenciada e pouco investimento foi realizado em novos tratamentos ao longo dos anos. Recentemente, a terapia gênica abriu novas perspectivas de tratamento.

Através da terapia gênica com a técnica do CRISPR, é possível corrigir o defeito genético responsável pela anemia falciforme. O processo envolve a coleta de células-tronco do paciente, a edição genética em laboratório e, em seguida, o transplante das células corrigidas de volta ao paciente.

No entanto, é importante destacar que essas terapias podem custar até US$ 2 milhões por paciente, o que torna o acesso limitado. Nosso objetivo é desenvolver alternativas de tratamento mais acessíveis, que reduzam significativamente os custos envolvidos. Estamos comprometidos em tornar o tratamento da anemia falciforme mais acessível para todos, contribuindo assim para a melhoria da qualidade de vida daqueles que sofrem com essa condição no Brasil.

Qual a abordagem escolhida por vocês para tratamento da anemia falciforme e por quê?

A anemia falciforme é uma condição genética causada por uma mutação em um ponto específico do gene da hemoglobina, que é a proteína responsável por transportar o oxigênio dentro dos glóbulos vermelhos. Essa mutação resulta em uma disfunção na hemoglobina, comprometendo sua função e gerando os sintomas da doença, como dores intensas e riscos de complicações vasculares. Uma alternativa promissora que estamos explorando envolve desativar o gene com a mutação responsável pela anemia falciforme e ativar o gene que codifica uma forma diferente de hemoglobina, produzida durante o desenvolvimento embrionário. O método CRISPR tem sido utilizado para aumentar a quantidade dessa hemoglobina fetal nas células dos pacientes. Estudos conduzidos nos Estados Unidos e na China têm demonstrado a eficácia desse procedimento no controle dos sintomas da doença.

Uma inovação que estamos pesquisando para tornar essas terapias mais acessíveis envolve modificações na maneira como entregamos o CRISPR às células do paciente. Aprimorar esse processo pode resultar em reduções significativas nos custos dessas terapias, tornando-as mais acessíveis para um maior número de pessoas.

Dra. Doudna, as terapias de CRISPR serão proibitivamente caras quando chegarem ao mercado?

Estou muito preocupada com o acesso justo. A primeira geração de terapias CRISPR será muito cara e estará disponível só em alguns lugares. É comum que isso ocorra com qualquer nova tecnologia, mas quando se trata de uma terapia com potencial de salvar vidas, é duro apenas pedir às pessoas que esperem o preço baixar. A solução para este problema está tanto no lado tecnológico como no lado regulatório.

Como podemos desenvolver terapias de manufatura mais barata e administráveis em qualquer lugar? Como as agências reguladoras podem criar incentivos para desenvolver curas acessíveis para doenças comuns e raras quando isso não se enquadra no modelo de negócio padrão da indústria farmacêutica? São perguntas desafiadoras, mas precisamos trabalhar nelas agora, e não apenas esperar que tudo dê certo.

Bruno, as agências reguladoras de saúde britânica (MHRA) e americana (FDA) aprovaram no fim de 2023 a primeira terapia gênica para curar anemia falciforme. Trata-se de uma técnica muito parecida com a que vocês estão pesquisando no IGI. Qual a diferença dessa técnica para a de vocês e qual a importância desse marco para esta e outras pesquisas de edição gênica?

Apesar de haver semelhanças entre a técnica da empresa Vertex/CRISPR therapeutics com a do IGI — como por exemplo, a edição gênica ocorrer num contexto ex vivo, isto é, as células são coletadas e editadas no laboratório, seguido de transplante ao paciente — há também diferenças no modo como o processo está sendo realizado no nosso projeto, já que buscamos simplificações que possam contribuir para a redução do custo e maior difusão da tecnologia.

O fato desta terapia ter sido aprovada para uso comercial apenas 10 anos após a descoberta do CRISPR/Cas9 é um marco e uma grande realização, pois é a primeira terapia com CRISPR disponível no mercado. Acredito que este é apenas o começo de uma revolução que esperamos poder beneficiar muitos pacientes.

Thyago, temos visto avanços notáveis no diagnóstico e na compreensão da Doença de Alzheimer nos últimos anos/meses. Mas, como disse a Dra. Doudna acima, o desenvolvimento de tratamentos para doenças neurodegenerativas como essa é mais complicado, mesmo usando CRISPR. Como está sendo sua experiência no IGI e quais são as estratégias para avançar nessas pesquisas?

Minha experiência tem sido excelente justamente porque estamos a todo momento pensando fora da caixa, em novas maneiras de como aplicar a edição (epi)genética com CRISPR-Cas para doenças complexas e multifatoriais, como a doença de Alzheimer.

Sabemos que, embora inicialmente a técnica tenha sido desenvolvida com a aplicação de edição gênica, hoje temos uma variedade de “sabores” de CRISPR-Cas que podem ser aplicados em problemas diferentes, como o caso da doença de Alzheimer esporádica, transtornos mentais, diabetes, doença cardiovascular etc.

Sabemos também que um dos maiores desafios com as terapias gênicas, seja com CRISPR-Cas ou não, advém da dificuldade da entrega dos sistemas de edição nos tecidos-alvo de modo específico, eficiente e sem efeitos colaterais proibitivos. Isso também está ativamente estudado, com times dedicados ao esforço no IGI, e que também temos interesse em contribuir. Felizmente, do ponto de vista regulatório, dada a modularidade das ferramentas de CRISPR-Cas, uma vez que uma terapia avance, as outras terão mais facilidade de serem adotadas clinicamente com outros objetivos.

Como os avanços recentes nas pesquisas com Alzheimer podem ajudar a direcionar pesquisas com CRISPR? É possível, por exemplo, criar minicérebros geneticamente alterados com CRISPR para investigar in vitro a relação causa-efeito das proteínas tau e beta-amiloide na progressão da doença?

À medida que as pesquisas com biomarcadores e diagnóstico precoce para doença de Alzheimer avançam, melhor a janela para intervenção usando terapias avançadas (ou profiláticas) baseadas em CRISPR para edição epigenética. O exemplo que você menciona é uma clara aplicação da técnica para desenvolvimento de modelos organoides geneticamente alterados, que podem ser utilizados – entre outras coisas – para ajudar a determinar relações de causa-efeito das proteínas citadas. Além disso, a técnica também acelera a criação de modelos animais e células com genótipo e fenótipo específicos.

Dra. Doudna, você é signatária de um manifesto que pede um embargo na edição de genes em embriões humanos. Sua preocupação maior é com a tecnologia não ser segura? Ou acredita que há algo antiético em si na alteração de genes humanos, mesmo que possa ser feita com segurança?

A segurança da edição de células germinativas humanas é de suma importância e a tecnologia não está atualmente em condições de fazer isso de forma segura e com a precisão necessária. A questão ética pode mudar com o tempo. Pode ser que chegue um momento em que seja considerado até antiético não tratar alguém caso tenhamos a capacidade de fazê-lo. Mas primeiro teríamos que ser capazes de editar células germinativas com segurança e precisão, e teríamos que encontrar um cenário em que não exista alternativa melhor que essa. É importante realçar que a vasta maioria das doenças genéticas pode ser tratada por meio da edição de células somáticas, um tratamento que afeta um único indivíduo e não é hereditário. É nisso que o campo está focado no momento e é onde veremos os maiores avanços.

Bruno, Thyago, que outras aplicações do CRISPR na medicina vocês consideram mais promissoras e por quê? O grupo de pesquisas do IGI também avalia a possibilidade de uso da técnica para, por exemplo, combater vírus (como fazem as bactérias)?

Bruno: O aprimoramento dos métodos de entrega do CRISPR é crucial para expandir o leque de possíveis tratamentos.

Até agora, o CRISPR tem sido usado principalmente para editar células que podem ser retiradas do corpo, modificadas em laboratório e depois reintroduzidas no paciente. No entanto, nosso objetivo maior é desenvolver métodos de entrega altamente eficazes e seletivos que permitam a edição genética diretamente no organismo, in vivo.

Outro ponto de grande relevância é que o CRISPR inicialmente foi aplicado no tratamento de doenças causadas por um único gene ou cânceres específicos. A tendência atual é que essa tecnologia possa ser cada vez mais utilizada no futuro para tratar doenças complexas, como as doenças cardiovasculares e neurológicas, por exemplo. Isso significa que poderemos potencialmente abordar um leque mais amplo de condições de saúde, oferecendo novas esperanças e tratamentos mais eficazes para um maior número de pessoas.

Thyago: Sem entrar em pormenores de projetos de outros colegas, sim, existe interesse no uso de edição epigenética, por exemplo, para regular a resposta imune frente a diferentes patógenos. Não somente para tratamento, mas já existem esforços buscando tornar células do sistema imune mais “combativas” e “efetivas” antes mesmo de uma exposição ou infecção.

Pessoalmente, além do que falamos sobre o potencial para intervenção em doenças genéticas, acredito na aplicação da edição epigenética para ajudar no tratamento de transtornos mentais, dependência química, e outras doenças complexas que carecem de intervenções avançadas, tendo em vista a inefetividade das terapias farmacológicas tradicionais.

Esses estudos já estão acontecendo e podem ajudar na resolução de problemas sociais e de saúde pública que contam com opções limitadas e, às vezes, ineficazes. Claro, salientando que esses avanços podem acontecer não somente no tratamento, mas no uso de CRISPR na pesquisa básica para melhor entendimento da etiologia.

Bruno, Thyago, qual a opinião de vocês sobre a parceria entre Ciência Pioneira, IDOR e o IGI? Honestamente, como uma parceria como essa pode ajudar a desenvolver a ciência no mundo, que diferença faz a participação de cientistas/instituições brasileiros (globalmente e para o país) e que importância isso tem para pesquisadores como vocês? Esse tipo de parceria tem potencial para contribuir verdadeiramente com o avanço da ciência maverick e atrair mais interesse de cérebros brasileiros?

Bruno:
A parceria entre Ciência Pioneira, IDOR e o IGI é uma oportunidade única para impulsionar a ciência no Brasil e integrar cientistas em projetos de relevância global. Essa colaboração não apenas beneficia a pesquisa, mas também pode ter um impacto positivo duradouro, ajudando a reverter a fuga de cérebros e atraindo mais talentos para contribuir com o avanço do conhecimento e da inovação no país.

Além disso, espero que iniciativas como essa parceria possam contribuir para catalisar discussões essenciais sobre a necessidade de revisão do modelo atual de fomento à ciência no Brasil, abrindo caminho para um futuro mais inovador em nossa comunidade científica.

Thyago:
A parceria é essencial não só para o nosso treinamento técnico, mas para o estabelecimento de colaborações acadêmicas internacionais que vão ajudar no progresso da ciência de fronteira. Cada nação tem um repertório de problemas sociais e de saúde que geralmente não são de interesse global, estressando a importância de termos pesquisadores treinados com ferramentas estado-da-arte compromissados com avanço nesses problemas.

Além disso, essas grandes parcerias servem para inspirar novos cientistas, tanto a carreira como o interesse em fazer pesquisa de ponta fora do modelo predominante das Universidades.

Dra. Doudna, a parceria do IGI com o IDOR pode ajudar no acesso às terapias de CRISPR no Brasil no futuro?

Meu laboratório e meus colegas do IGI estamos trabalhando muito com CRISPR, mas não podemos estar em todos os lugares ao mesmo tempo. Nós não temos as mesmas prioridades de um instituto que fica em uma parte diferente do mundo. Por isso é importante para nós ajudar a construir capacidade local com as colaborações como a que temos com a Ciência Pioneira no Brasil. É essencial que trabalhemos para melhorar o acesso onde quer que estas novas terapias possam ser de maior ajuda, não apenas no mercado dos EUA.

Bruno, Thyago, como foi o encontro dos pesquisadores no Rio de Janeiro e como ele pode ser importante para a parceria e para o desenvolvimento das pesquisas?

Bruno: O encontro foi muito importante por várias razões. Do ponto de vista estratégico, foi importante rever o andamento do programa e definir prioridades para os próximos passos. A equipe do IGI também pôde conhecer a infraestrutura e capacidades locais para a continuidade dos projetos.

Thyago: O encontro foi bem frutífero, especialmente porque além das sessões mais técnicas, também discutimos o futuro de novas parcerias, divulgação científica, novos fellows e novos projetos da colaboração IGI-CP. A Ciência Pioneira é uma iniciativa nova, e eventos como o de agora são essenciais para alinhar os objetivos a longo prazo e também a missão, além de divulgar o programa para cientistas brasileiros que gostariam de um treinamento diferenciado e visando desenvolvimento científico no nosso país.

Bruno, Thyago, os laboratórios do IDOR em Salvador e São Paulo também vão participar desses estudos, certo? Como será essa participação?

Bruno: Em Salvador, dispomos de uma infraestrutura singular voltada para terapias avançadas. Contamos com um laboratório certificado internacionalmente em terapia celular (JACIE) e acumulamos conhecimento por meio de nossa participação em diversos estudos pré-clínicos e clínicos nessa área. Um dos focos principais dessa colaboração com o IGI é o estudo da anemia falciforme, uma condição de alta prevalência na Bahia. Nesse contexto, é de extrema importância a transferência de tecnologia para que possamos ampliar e multiplicar esses estudos em Salvador.

Thyago: Sim, a Ciência Pioneira está, inicialmente, em três cidades: Rio de Janeiro, Salvador e São Paulo. Os pesquisadores envolvidos com o programa serão divididos de acordo com a estrutura existente, área de atuação e logística. Além do espaço de terapia celular internacionalmente certificado em Salvador, também temos laboratórios sendo especificamente projetados para atender a missão do programa e continuidade dos projetos e parcerias estabelecidos, sejam de pesquisa de base, translacionais, e estudos clínicos. Além dos cientistas brasileiros, os laboratórios da Ciência Pioneira também podem receber temporariamente colegas das Instituições parceiras internacionais para estreitar as colaborações e ajudar na implementação técnica.

A Ciência Pioneira também já concretizou acordos com outras universidades e centros de pesquisas. Entre eles, estão Weizmann Institute of Science (Israel), Quantum Biology Tech Lab-UCLA (EUA), Usona Institute (EUA), Stanford University (EUA), King’s College London (Inglaterra), Universidade Federal do Rio de Janeiro e Universidade Federal de Minas Gerais (Brasil).

Veja também o infográfico “Como tratar anemia falciforme usando edição gênica CRISPR”.